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Nature Neurosci:小脑-前额叶皮层回路对自闭症相关行为的调节息息相关

更新时间:2022-12-04 08:30:19点击次数:371次字号:T|T


自闭症谱系障碍(ASD)是一种常见的神经发育障碍,其特征是社交障碍和重复/刻板的行为。越来越多的证据显示了ASD存在小脑功能障碍。然而,小脑参与ASD相关行为的神经回路仍然未知。

最近,美国德克萨斯大学的Elyza Kelly等人在Nature Neuroscience》上发表了题为《Regulation of autism-relevant behaviors by cerebellar-prefrontal cortical circuits》的文章。在这项研究中,Elyza Kelly等人证明了小鼠小脑与内侧前额叶皮层(mPFC)之间的功能连接;表明mPFC介导小脑调节的社交活动和重复/刻板的行为,并显示了在多个ASD相关基因小鼠模型中以及ASD患者中这些区域之间的连接受到破坏。

PC-Tsc1突变小鼠的PC功能降低导致mPFC活性增加

mPFC在社会情感处理和行为的执行控制中具有关键作用。为了确定小脑功能障碍是否影响mPFC活性,电生理实验检测了PCsTsc1突变PC-Tsc1突变体小鼠)mPFC活性的影响,结果表明,PC-Tsc1突变小鼠的PC功能降低导致mPFC活性增加。

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图1:PC- Tsc1突变体中升高的PRL活性的调节可以改善社交障碍和重复/刻板的行为。

接着Elyza Kelly等人研究了mPFC抑制是否会影响PC-Tsc1突变小鼠的社交功能障碍。对7周龄的雄性小鼠进行了行为实验。与对照组没有表现出社会偏好相比,左PRL具有化学遗传抑制作用的PC- Tsc1突变小鼠确实显示对同类的偏好,而不是对空杯的偏好;以及诱发了社交新奇偏好,以及对社交而非非社交气味的偏好。此外,与对照组相比,抑制左mPFC减少了PC- Tsc1突变小鼠的重复修饰。抑制mPFC活性还显著提高了水Y迷宫逆转任务的灵活性。运动学习,自发运动和焦虑行为在PC- Tsc1突变体中不受影响,并且不受mPFC化学遗传抑制作用的改变。这些数据表明,对mPFC的抑制可以使PC- Tsc1突变小鼠的社交行为增强并减少重复修饰。

在ASD相关基因的小鼠模型和ASD患者中,Rcrus1和左mPFC连接被破坏

已有研究证明了,RCrusI在ASD相关行为中具有的重要作用。为了确认小脑皮质区右脚1Rcrus1mPFC之间的功能联系,在PC-特异性表达Cre重组酶(PCCre)的麻醉小鼠左侧的PRL mPFC进行了体内单个单位记录,其中Rcrus1受到Cre依赖的抑制。与对照组相比,抑制Rcrus1PC增加了从左侧PRL mPFC记录到的单个单位的放电频率,而不改变运动皮层或右侧PRL单个单位的放电频率。对小脑Rcrus1的抑制导致了清醒小鼠左侧PRL放电频率的类似增加。

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图2:Rcrus1PRL在功能上相连,并且在ASD行为中起重要作用。

这些数据表明Rcrus1PRL之间存在功能连接,并且与PC抑制输出一致,Rcrus1 PC活性降低导致左PRL mPFC活性增加。假设Rcrus1和左PRL mPFC之间的连接性可能在ASD小鼠模型和ASD患者中被破坏。使用结构协方差来检测由94ASD相关基因突变的小鼠组成的队列以及安大略省神经发育障碍(POND)网络的一个大型人类队列,也表明在小鼠模型和ASD患者中,mPFCRcrus1之间的连接性均受到破坏。

通过向PC Cre小鼠注射了含有DIO-Gi的腺相关病毒AAVRcrus1抑制mPFC的活性,研究发现mPFC活性的降低可以改善由Rcrus1 PC抑制引起的社会缺陷和重复/刻板行为,因此mPFC在调节这些ASD相关行为的过程中作用于小脑Rcrus1下游。

小脑外侧核和丘脑腹内侧参与ASD相关行为

由于抑制性PC输出通过小脑核CN从小脑中出现,确定了CN接收Rcrus1 PC输出。将DIO-Gi-mCherry 注射到Rcrus1PCCre 小鼠显示出外侧/齿状核(LN)的靶向性,此外发现LN的化学遗传抑制可以改善PC- Tsc1突变小鼠的行为表型。进一步发现,mPFC中丘脑腹内侧VM末端的光遗传激活诱导ASD相关行为,光遗传沉默可降低PC- Tsc1突变体中与ASD相关的行为。

                                                               

刺激小脑后蚓部可改善重复/刻板行为

已知与ASD相关的一个小脑结构域是小脑后蚓部,后蚓部体积的改变与重复性行为有关。在该研究中发现左侧 PRL mPFC 的单个单位放电频率随着蚓部 PC的化学遗传抑制而增加。此外,结构协方差MRI 显示,与对照组相比,遗传性 ASD 模型队列中的后蚓部和左PRL mPFC之间存在显著变化。用DIO-Gi抑制PCRE小鼠的后蚓部PCs,与对照组VEH处理或表达GFP的小鼠)均表现出与对照基因型一致的社会偏好相比,社交方式和社会新颖性表现为受损。

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图3:小脑后蚓部在结构和功能上与PRL有关,刺激可以特异性地改善重复/刻板行为。

在水Y型迷宫测试中,这也导致了重复梳理和刻板行为的增加。化学遗传刺激PC- Tsc1突变小鼠的后蚓部,结果显示没有改善突变小鼠的社会偏好或社会新奇偏好,但它减少了重复梳理并提高了水Y迷宫中的行为灵活性。小脑后蚓部在结构和功能上与PRL有关,刺激可以特异性地改善重复/刻板行为。

结合其与VM丘脑的连接以及VM丘脑到mPFC的输入,这些数据表明,Rcrus1和后蚓部的小脑输出集中在VM丘脑-mPFC投射上,分别调节社会偏好和行为灵活性,而这些小脑-丘脑mPFC通路的改变可能在ASD中观察到的这些行为域的损伤中起作用。

综上,这项研究描绘了一条从Rcrus1和后蚓部通过小脑核和丘脑腹内侧部,最后到达mPFC的回路。对这个回路的调节会导致社会缺陷和重复的行为,而激活Rcrus1和后蚓部的浦肯野细胞PCs分别改善了雄性PC-Tsc1突变小鼠的社会偏好损害和重复/刻板行为。这条神经回路的发现,拓宽了我们对小脑在全脑范围内对自闭症的不同作用的理解,更为 ASD 治疗提供了神经调节靶点的可能。

                                                                                   





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