2022年6月21日，中国科学院神经科学研究所/ 上海脑科学与类脑技术中心蒲慕明院士在Cell 发表题为“Transcriptome, connectome and neuromodulation of the primate brain”的评论文章，该文章重点关注灵长类动物大脑的单细胞转录组学和连接组学研究，以及通过物理手段进行精确的神经调节，旨在调节各种大脑功能和功能障碍背后的特定神经回路。

灵长类大脑的单细胞转录组

       一种神经元类型或亚型应该以一些独特的特征为特点，这些特征在整个神经元的整个生命周期中都相对稳定，而在有限的时间尺度上持续的基因表达、生理特性和形态/连接性的变化可以被认为是神经元的不同状态。鉴定稳定且独特表达的基因将有助于定义细胞类型，但迄今为止大多数单细胞转录组分析中很大程度上缺少有关转录组模式时间变化的信息。

人类大脑发育的延缓、皮层褶皱的形态发生以及人类特定功能（例如语言）的复杂网络的精心策划的形成，可以极大地受益于特定基因何时、何地以及如何表达的知识。其中一些问题可以通过将转基因和基因编辑技术应用于NHP来解决。

灵长类动物大脑的介观连接组

        虽然人脑的单细胞转录组分析可以在手术衍生和尸检组织上进行，但人脑介观连接组的映射要困难得多，由于需要在活组织中进行细胞类型特异性探针的病毒表达以追踪神经元连接，以及高通量成像和在单细胞分辨率下大规模重建远程投射的挑战。NHP中的介观连接组映射，例如狨猴和猕猴，目前更为现实。

宏观脑成像（例如，磁共振成像、MRI）已经在NHP、正常人类受试者和脑部疾病患者中以毫米分辨率生成了有关结构和功能连接性的大量信息。

相对较低的空间和时间分辨率、图像收集和分析程序的变化以及个体差异性限制了这些成像数据在临床环境中的有用性。NHP大脑的介观连接组分析，结合先前对同一动物的结构和fMRI成像，将有助于解释从扩散张量成像推断出的宏观“结构连接组”。对特定大脑区域中特定神经元类型活动的光学成像和光遗传学操作将进一步有助于解释MRI研究推断的“功能连接组”。

用于治疗脑部疾病的神经调节

       单细胞转录组和连接组分析的普遍目标是为监测和操纵特定神经元类型和回路的活动提供基础。然而，大脑疾病特异性神经元和回路难以识别，特别是对于自闭症、抑郁症和精神分裂症等神经精神疾病，这些疾病涉及随个体遗传背景和发育史而变化的网络异常。在相互连接的神经网络中，特别是在关联和额叶皮质中的神经网络中，很难破译多个大脑区域相关活动之间的因果关系，也很难确定神经回路是在调节还是仅仅调节特定的大脑功能。

此外，异常的神经回路由神经元组成，神经元还包含许多其他正常回路，因此靶向分子和细胞途径的药物必然具有非特异性回路作用。人们越来越希望通过物理、生理和心理手段调节功能失调的网络（这里称为“神经调节（neuromodulation）”）可以提供脑部疾病的非药物治疗。

药物或神经调节方法的开发需要更合适的动物模型。迄今为止，使用神经退行性疾病和精神疾病的啮齿动物模型对候选药物进行临床前疗效测试，最终通过临床试验的药物很少。由于 NHP 在许多解剖学和生理学特征上与人类接近，使用狨猴和猕猴的疾病模型可能被证明是有价值且不可替代的。许多非侵入性神经调节工具，例如经颅磁刺激(TMS)、直接或交流电刺激(tDCS或tACS)和超声刺激具有较低的空间分辨率和较差的目标特异性，这一问题可以通过较大尺寸的 NHP 大脑部分解决。

      用于生成小鼠模型的转基因和基因编辑方法现在正在扩展到 NHP。最近的一个例子是通过删除猕猴胚胎中的核心昼夜节律基因BMAL1产生的昼夜节律紊乱的猕猴模型。这些BMAL1缺失的猴子表现出多种症状，包括睡眠障碍、焦虑/抑郁样行为和精神分裂症样脑电图特征，目前正被用于测试药物和神经调节治疗缓解特定精神疾病症状的功效。

理想情况下，使用神经调节的临床治疗应该基于对特定脑部疾病的特定功能障碍神经元和回路的了解，目前这种情况在很大程度上是无法实现的。另一方面，即使不知道大脑疾病的“原因”，也可以使用神经调节来纠正“影响”（可观察到的疾病表型），前提是原因和影响可能在复杂的神经网络中相互作用。例如，基于观察到阿尔茨海默病(AD)小鼠模型中的伽马振荡减少，Martorell等人2019 年表明，通过视觉或听觉刺激诱导伽马振荡可以减少整个新皮层的淀粉样蛋白斑块并改善记忆功能。

        使用侵入性（例如，深部脑刺激，DBS）和非侵入性（例如，tDCS 和 TMS）方法的临床神经调节研究表明，患者的治疗效果存在很大差异，正如几项关于 tDCS 治疗中风患者运动缺陷的荟萃分析所表明的那样。这种可变性可归因于各种研究中使用的参数的差异，例如强度、时间、持续时间和调制部位，以及患者特定的颅骨解剖和神经回路配置。在神经调节的临床应用中，神经调节时机的重要性尚未得到足够的重视。

       最近对猕猴中风模型的一项研究表明，低频硬膜外交流电刺激(ACS)会导致病灶周围皮层中与任务相关的神经元集合发生co-firing，从而提高了猴子在中风后的抓握灵活性。这可归因于同时发生的ACS增强了抓握运动的神经回路。因此，当与患者发起或治疗触发的目标行为激活同时进行时，相对非特异性的神经调节可能会增强治疗效果，即使确切的潜在神经回路仍然模糊不清。

       考虑到颅骨解剖结构和神经回路配置的个体差异，需要对每个受试者大脑的影响进行定量模拟或测量，以实现更精确和有效的神经调制。例如，将临床反应映射到一系列焦点刺激可以帮助确定在使用 DBS治疗严重抑郁症时有效的个性化刺激参数。在非侵入性tCS和TMS治疗中，基于结构MRI数据的颅内电场分布的个体特异性建模可以更精确地识别电流幅度和调制的大脑区域，基于EEG的微状态分析可以提供调制诱导的在线监测大脑网络动态的变化。刺激参数的计算建模辅助校准，以及基于调制引起的大脑状态变化或个体患者的即时临床反应的参数在线调整，可以为治疗脑部疾病提供有效的精确神经调制。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00595-5